公元221年，曹操南下失利，开始考虑西征之事，遂对马超和韩遂发动攻击。曹操派曹仁率领大军直逼潼关，马超也立即在潼关布置防卫。

曹操临行前，命令各路将领做好准备，并且吩咐他们一定要坚守营地，不要轻易出兵迎战。曹操在布置好正面防御之后，暗地派遣徐晃等人乘着夜色渡过蒲阪津，在黄河西岸安营扎寨。

曹操从潼关北渡过黄河，没想到大军正在渡河之时，马超突然率军前来攻打，曹军猝不及防，招致大败。在张郃的及时营救下曹操才侥幸逃脱。曹操经此一战，对马超的战斗力有了更加清醒的认识，积极思考击败马超的策略。

曹操决定沿着黄河构筑通道稳步向南推进，迫使马超撤退。曹军在多处设置疑兵，暗地里则用船只运载兵力进入渭水，不断地在渭水南岸占据有利地形。马超曾想趁夜攻打曹军大营，没想中了埋伏，只能败下阵来。马超见状，便请求以割让河西之地为条件来求和，曹操未予理睬。此后，马超多次来曹军阵前挑战，曹操也是按兵不动。马超无奈只能再次提出求和，并愿意送出儿子作为人质，曹操采纳了谋士贾诩的计策，“伪许之”。

一天，两军阵前对垒，韩遂请求和曹操会面，曹操立即想到用离间计瓦解敌军。曹操和韩遂在阵前攀谈良久。只见两个人拍手欢笑，马靠着马交谈了很长时间，说些当年在京城的故友旧事，丝毫不涉及军国大事。马超远远地看着他们在阵前攀谈，不免心生疑惑，非常不解韩遂为什么和曹操能说这么久。

等韩遂回到大营中，马超便急不可耐地问韩遂和曹操说了些什么。韩遂表示：“无所言”。这种回答，反倒使得马超更加疑心。曹操的离间计取得了初步效果。

为了进一步巩固效果，曹操精心设计书写了一封书信，在书信上有多处涂抹改动的痕迹，好像韩遂为了掩人耳目自己精心改动的。这让马超更加怀疑韩遂。从此之后，马超和韩遂之间开始产生隔阂。马超怀疑韩遂私下与曹操有秘密交易，韩遂则觉得马超狂妄自大，不把自己放在眼里，两人之间渐行渐远。

曹操感觉用兵的时机到了，于是和马超约定时间会战，韩遂明明知道马超面对苦战，却不出兵相助。曹操在与马超对峙许久之后，忽然出动精锐骑兵对马超实施两面夹击，立刻把马超打得打败。韩遂、马超各自奔逃，一直逃到凉州躲避。而曹操很快就占领了长安，平定了关西地区。